一般認為糖尿病性腎病所具有的腎小球硬化癥是糖尿病微血管的病變一部分。其發病機理直接涉及到糖尿病血管病變的發病機理，包括遺傳和代謝兩個方面，但更多的臨床研究證明代謝紊亂，慢性高血糖是引起糖尿病微血管病變的主要原因，新的研究證明多元醇通過活性增高是糖尿病性腎病發病的重要原因。但至今有關糖尿病腎病的發病機制尚未完全闡明。就目前認為本病發病的因素簡述如下：
(1)遺傳因素 siperstoin等研究發現，糖尿病患者毛細血管基低膜較正常人明顯增厚，患者兒女血糖正常者有輕度的基底膜增厚，說明遺傳因素與發生微血管的病變有關，因此，代謝紊亂仍是引起本病的主要原因，現目前認為與本病發病有關的因素簡述如下。
(2)內分泌紊亂 生長激素增高，二型糖尿病患者有明顯增高外，幼年型患者也較為顯著。分泌增多和糖尿病微血管病變有密切關系。生長激素可以促進蛋白質合成，促使基底膜蛋白質的合成和增厚，有人切除小鼠垂體后注射鏈尿佐菌素造成糖尿病，給予小劑量的生長激素，結果是糖尿病大鼠的腎小球基膜明顯增厚，說明生長激素影響糖尿病微血管病變。
胰高血糖素增多，增加腎血流量，增高血糖濃度，促進血漿溶酶活性從而影響毛細血管的滲透性，因此，胰高血糖素的各項增高可能為又一影響微血管病變的因素。
(3)代謝紊亂 臨床實驗研究證明，代謝紊亂是高血糖引起糖尿病微血管病變的主要原因，由于胰島素缺乏導致持續性高血糖狀態，進入內皮細胞與半乳糖結合成的雙糖單位增多，同時糖尿病人腎臟葡萄糖轉移活性增高，促使糖蛋白合成增加，大量沉積基膜上，高血糖使腎小球毛細血管基底膜糖基化血紅蛋白增多，影響多肽的連接通透性增加。由于基底膜的肥厚、增生與滲出，引起微血管病變。
目前已證實糖尿病病人多表現為多元醇通道活性增高和肌醇含量減少，前者使細胞內梨醇和果糖堆積，后者使細胞膜上磷脂更新合成受到限制，新的研究證明糖尿病大鼠的腎組織內也有醛糖還原酶和山梨醇含量增高，說明多元醇通道活性增高也是dn發病的重要原因。
以上這些改變導致腎小球毛細血管基底膜的增厚和系膜區物質增加，由于生成增多，代謝產物過濾物質移走的減少，兩者同時存在，結果使毛細血管壁增厚，血管腔狹窄甚至閉塞，纖維素沉積，形成在光學顯微鏡下所見的糖尿病腎小球硬化的病理改變。
2、病理：
糖尿病性腎病的腎臟病理變化早期可見腎臟增大，控制好糖尿病使腎臟恢復正常，隨著病程增長，腎小球毛細血管逐漸出現基膜增厚，一般開始擴展，同時輕度增生，若糖尿病控制良好，以上病理變化可減輕，若病情繼續發展，腎臟可導致三種典型的腎小球的硬化的病理改變。
(1)結節性病變表現為腎小球中多個大小不等的圓形的結節，為糖尿病腎病特征性改變，結節常先出現小葉中央可單個或散見于各葉，大小多寡不一，呈現球形，質地均勻或呈現薄層性，結節中央有很少細胞存在，細胞成分布于結節外周。腎小球毛細血管被外推，毛細血管有時可擴張，形成微血管瘤，這種微血管瘤可形成大小結節病變，當病變發展，結節增大，增多，小葉中央部分均被結節被占據，僅周圍毛細血管保持通暢。
(2)彌漫性病變表現為腎小球系膜質廣泛增多，pas染色陽性物質，分布可局限于小葉的中央部分，廣泛播散于毛細血管間，小球毛細血管有不同程度增厚，與系膜基質增加不成比例，極少數人無系膜增生，此種病變為糖尿病性腎小球硬化癥最常見的病變，同時存在，也有人認為結節性病變是由腎小球系膜基質增多導致。
